Un choix pas si évident

La société américaine Eli Lilly and Company (ci-après « Eli Lilly ») est titulaire du brevet européen EP 0 577 303 concernant un procédé de glycosylation stéréosélective.

Il a pour objet un nouveau procédé de fabrication, avec un rendement amélioré, d’une substance active dénommée gemcitabine, qui est un médicament utilisé pour le traitement du cancer. Ce médicament est actuellement commercialisé en France par la société Eli Lilly sous la dénomination Gemzar®.

La société Eli Lilly était déjà titulaire du brevet de base EP 122 707 protégeant la gemcitabine, brevet qui avait fait l’objet, en France, d’un CCP qui a expiré en mars 2009.

La société Sandoz France (ci-après « Sandoz ») fabrique et commercialise en France, en tant que titulaire de l’AMM, des génériques de substitution des produits de la société Eli Lilly.

Considérant que, sous prétexte d’une nouvelle invention protégée par le brevet EP 0 577 303, la société Eli Lilly fait perdurer indirectement son monopole d’exploitation né du brevet protégeant le produit gemcitabine tombé dans le domaine public, la société Sandoz France a, par acte du 19 août 2008, fait assigner, cette dernière en annulation du brevet européen.

La décision est intéressante parce que le juge va se pencher sur une situation où l’homme du métier se trouvait devant un choix entre deux voies de synthèse.

***

La société Sandoz reproche au brevet un défaut d’activité inventive.

L’article 56 de la CBE dispose qu’une « invention est considérée comme impliquant une activité inventive, si, pour un homme du métier, elle ne découle pas d’une manière évidente de l’état de la technique. »

Pour apprécier l’activité inventive, il faut rechercher si l’homme du métier qui a su identifier un problème technique était conduit de manière évidente à trouver la solution en combinant divers enseignements.

L’homme du métier est, en l’espèce, un chimiste organicien qui possède les connaissances de base dans le domaine de la synthèse des nucléosides.

La revendication 1 est la suivante:

Procédé pour préparer un nucléoside enrichi en anomère β répondant à la formule

dans laquelle R représente une base nucléique choisie parmi le groupe constitué par

où R, est choisi parmi le groupe constitué par un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué et un atome d’halogène ;

R2 est choisi parmi le groupe constitué par un groupe hydroxyle, un atome d’halogène, un groupe azido, un groupe amino primaire et un groupe amino secondaire;

R3 est choisi parmi le groupe constitué par un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un atome d’halogène ;

R7 est choisi parmi le groupe constitué par un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe thioalkyle, un groupe thiocarboxamido et un groupe carboxamido ;

comprenant le fait de réaliser la substitution de type SN2, le cas échéant dans un solvant approprié, d’un groupe sulfonyloxy (Y) à 35 partir d’un glucide enrichi en anomère α répondant à la formule

dans laquelle les radicaux X sont choisis, indépendamment l’un de l’autre, parmi les groupes protecteurs du groupe hydroxyle ;

avec au moins un équivalent molaire d’une base nucléique (RH) choisie parmi le groupe constitué par

où R1 à R7 et Q sont tels que définis ci-dessus; Z représente un groupe protecteur du groupe hydroxyle; W représente un groupe protecteur du groupe amino et M+ représente un cation;

et un déblocage pour obtenir le composé de formule (I).

La société Sandoz pour justifier de l’absence d’activité inventive de la revendication 1 produit les documents suivants entant qu’antériorités

- une publication de Chou

- un document Hertel

- un document Howell

- un document Vemishetti

et une expertise du Professeur B. qui confronte le brevet contesté à l’art antérieur.

Les deux documents Chou et Hertel sont relatifs à l’obtention de gemcitabine alors que les autres documents concernent la synthèse d’autres nucléosides que la gemcitabine.

La société Eli Lilly soutient quant à elle que son brevet est inventif et produit à l’appui de ses arguments, des expertises des Professeurs B., Vorbruggen et Seeberger.

Le document Chou a été publié ou plus exactement rendu accessible au public le 18 juin 1992, quelques jours avant la date de priorité du brevet dans un journal scientifique Synthesis, rédigé par M. Chou qui est un des inventeurs du brevet contesté. Il décrit la fabrication d’un 2’-désoxy-2 ,2’-difluoronucleoside par une substitution nucléophile utilisant un groupe sulfonate d’un glucide par un procédé qui conduit à un rapport anomérique α : p de 1 :1 (autant d’anomère α que d’anomère P) qui utilise un groupement partant mésylate.

M. Chou considère que l’obtention de ce rapport 1 : 1 constitue une « amélioration considérable » par rapport à ce qui était obtenu jusqu’alors en faisant référence à l’article de Hertel de 1987 qui indiquait n’obtenir qu’un rapport anomérique β/α de 1:4.

On relève que dans la publication Chou, on retrouve les éléments du brevet suivants :

- la fabrication d’un 2-désoxy-2,2-difluoronucleoside,

- la réaction d’un groupe sulfonate d’un glucide comme groupe qui se sépare,

- et un déblocage, comme dans le brevet contesté, pour obtenir le 2-désoxy-2,2 - difluoronucleoside.

Ainsi, on se retrouve dans un procédé qui comme le brevet vise à améliorer le rapport d’anomère β dans la gemcitabine.

De la même façon, Chou, tout comme Hertel utilisait déjà un groupe partant mésylate, certes Sandoz souligne que le mésylate était très peu utilisé dans la synthèse de la gemcitabine, que seuls les chercheurs du groupe Eli Lilly l’utilisaient et ce, sans résultat jusque là. Toutefois, Chou et Hertel font partie de l’état antérieur et l’homme du métier n’ignorait pas qu’il pouvait utiliser le mésylate et obtenir des résultats puisque Chou avait déjà amélioré le rendement de produit riche en anomère β en utilisant un groupe partant mésylate.

Chou émet une hypothèse quant au mécanisme en œuvre en indiquant : « nous croyons que la réaction se produit via une voie SN1 » et précise qu’il s’agirait là en tout état de cause d’un mécanisme de réaction prédominant … et il confirme cette hypothèse par des expérimentations. Chou confirme ainsi ce que Hertel avait déduit de ses propres expérimentations : la réaction se produit via la voie SN1. Il est à relever que cette conclusion avait surpris Hertel qui pensait initialement que la réaction utiliserait la voie SN2.

Le Professeur B. considère que les expérimentations de Chou ne sont pas suffisantes pour être concluantes et affirmer qu’il s’agit bien d’une réaction SN1. Cependant, il ne peut être nié que Chou a fait des expériences pour tenter de comprendre le mécanisme réactionnel et a démontré que la stéréochimie des matériaux de départ n’a pas d’influence sur la stéréochimie du produit obtenu car dans tous les cas, il obtient un rapport 1/1, raisonnement qu’il confirme par trois expérimentations. En outre, le Professeur B. a considéré ces expérimentations comme suffisantes pour conclure comme Chou qu’il s’agit bien d’une réaction SN1.

Ainsi, l’homme du métier qui cherche à améliorer le rendement en anomère p de la gemcitabine, après avoir lu Hertel suggérant la réaction SN1, puis Chou qui confirme qu’il s’agit bien de la voie SN1, aurait été incité à suivre la voie SN1.

Selon la société Sandoz, Chou expose dans son document explicitement que le mécanisme SN1 n’est pas le seul mécanisme en cause dans sa réaction et qu’il existe donc un mécanisme SN2 concomitant, dans une proportion toutefois plus modérée, de ce fait, il divulgue une réaction SN2, d’autant plus que toujours selon la société Sandoz, les réactions SN1 et SN2 pures n’existent pas et qu’il existe toujours une cohabitation de SN1 et SN2 au sein d’une réaction.

A la lecture des différentes pièces produites, on peut affirmer que les réactions SN1 et SN2 pures existent et à supposer qu’il s’agisse d’un mélange de réactions SN1 et SN2, dès lors que Chou conclut à une réaction SN1 seule ou prédominante, dans tous les cas, l’homme du métier n’était pas enclin à suivre la voie SN2.

Ainsi, on ne peut suivre le raisonnement de la demanderesse qui considère que dès lors que C a dit que SN1 était au moins prédominante, il n’excluait pas SN2 et donc suggérait à l’homme du métier de suivre SN2.

De la même façon, on ne peut considérer qu’à la lecture du document Chou, l’homme du métier penserait naturellement à suivre la voie SN2 en modifiant simplement le produit de départ en utilisant un mésylate enrichi en anomère α.

En optant pour la voie SN2, on sait qu’on obtiendra une inversion anomérique, en ce sens que si le produit de départ est un anomère α, le produit d’arrivée sera un anomère β. Cependant, si l’état antérieur connaît le procédé de sélection d’un produit α, il n’était en rien évident pour l’homme du métier de sélectionner un anomère α car à la date de priorité du brevet, les procédés de purification étaient soit utilisés à l’échelle du laboratoire soit complexes et longs à mettre en oeuvre (séparation par cristallographie) dont aucun n’est adapté à l’échelle industrielle, or, le résultat recherché est l’amélioration du rendement.

C’est en utilisant un procédé stéréosélectif conduisant directement à un enrichissement en glucides de départ sous forme d’anomère α qu’elle a breveté le même jour sous le n° 0 577 302 que la société Eli Lilly a pu mettre au point un glucide de départ sous forme d’anomère α qui lui a permis d’explorer la voie SN2. A la date de priorité du brevet, l’homme du métier qui ignorait ce procédé n’était, quant à lui, pas incité à suivre la voie SN2.

Sandoz soutient également que l’homme du métier savait à la date de priorité du brevet, choisir des conditions réactionnelles qui permettraient d’orienter la réaction dans une proportion plus importante vers la voie SN2.

Toutefois, il apparaît à la lecture des différents documents produits et notamment des expertises B. et Vorbruggen que si on maîtrisait les paramètres favorisant SN2 à cette époque, on savait que rien n’était moins sûr que le résultat, le Professeur Vorbruggen relève ainsi que les « synthèses des nucléosides à partir des sucres protégés qui ne comportent pas de groupe α-2-acyloxy sont généralement complexes et très souvent imprévisibles, ces synthèses sont parmi les plus difficiles dans la chimie des nucléosides. »

Si le document Howell concerne la synthèse des nucléosides par SN2, on relèvera qu’il ne concerne pas la gemcitabine, en outre, le choix de la voie SN2 par Howell ne se heurtait pas aux mêmes difficultés, dans la mesure où le produit de départ utilisé est un sucre brome (comprenant comme produit de départ un atome de brome) qui s’obtient directement sous forme d’un anomère α. En outre, le Professeur B. relève que le sucre de départ chez Howell est monofluoré à la position 2 alors qu’il est difluoré chez les produits objets de l’invention, ce qui affecte nécessairement les propriétés chimiques du sucre. De ce fait, cela constituait un obstacle supplémentaire qui aurait dissuadé l’homme du métier à opter pour la voie SN2.

On ne peut qu’en déduire que la voie la plus évidente pour l’homme du métier était la voie SN1 car il était assuré d’avoir toujours un minimum de β alors que par SN2 si on ne contrôle pas la composition α ou β du départ, on peut n’avoir que des α au final.

Ainsi, les choix qui ont été faits par la société Eli Lilly pour aboutir au procédé de son brevet constituent une innovation et ne découlent en rien de l’état de la technique.

Il en résulte que la revendication 1 du brevet est inventive.

***

TGI de Paris, 2 juillet 2010

Sandoz SAS c. Eli Lilly and Company

Disponible sur la Base Jurisprudence de l’INPI.